En esta segunda temporada, la familia Rizzo tiene un nuevo hogar y un nuevo restaurante en Little Italy y, a pesar de las dolorosas pérdidas que han tenido que afrontar, parece que finalmente han encontrado la vida prometida en Estados Unidos. Pero todo eso se desmorona debido a dos hechos casi concurrentes: la fuga de Rocco tras otra pelea entre Carmela y Rosa, y el regreso del vengativo Spanò -creído muerto en un tiroteo, en realidad solo herido de gravedad-, que escapa de la prisión federal donde estaba detenido. 

Amedeo Ferri, que ha regresado de Alemania, donde se había tomado en serio la suerte de una familia judía perseguida por los nazis, también se moviliza para ayudar a Carmela a encontrar a su hijo, mientras Antonio y Spanò luchan a muerte. A partir de aquí, los dramáticos eventos que complican a la familia Carrizzo solo aumentarán.